GABA er det viktigste dempende signalstoffet (nevrotransmitteren) i sentralnervesystemet, det vil si i hjernen og ryggmargen. GABA har som funksjon å redusere nervecellers elektriske aktivitet. Reseptorer for GABA er viktige målmolekyler for legemidler som brukes i behandlingen av en rekke tilstander, som blant annet angst, søvnforstyrrelser og epilepsi, og kan også brukes i forbindelse med anestesi.
GABA finnes også utenfor nervesystemet, deriblant immunceller.
Om lag 20 prosent av nervecellene i hjernebarken bruker GABA som signalstoff. GABA virker som et dempende (inhibitorisk) signalstoff. Dermed er GABA den kvantitativt viktigste inhibitoriske nevrotransmitteren i hjernen.
Nervecellene som inneholder GABA har for det meste korte utløpere (aksoner), og de virker derfor lokalt. Dette er såkalte inhibitoriske internevroner. Enkelte steder i hjernen finnes GABA-produserende nerveceller med lange aksoner, såkalte projeksjonsnevroner. Dette gjelder i:
I ryggmargen er det også GABA-holdige nerveceller, men her spiller aminosyren glysin den viktigste rollen som inhibitorisk nevrotransmitter, ofte i de samme nervecellene som inneholder GABA.
GABA dannes også utenfor hjernen og er funnet i eggledere, bukspyttkjertelen (Langerhans’ øyer) og immunceller (makrofager og lymfocytter). Her virker GABA som et regulerende signalstoff mellom celler.
For eksempel kan immunceller både danne og avgi GABA, og funksjonen deres påvirkes av GABA. GABA er dermed ett av mange molekyler som er med på reguleringen av immuncellers funksjoner.
GABA er en aminosyre, men inngår ikke i proteinsyntesen. Fordi den er et mellomstadium i nedbrytningen av druesukker (glukose) i noen celler, er den også et trinn i energiproduksjonen i disse cellene.
GABA dannes fra aminosyren glutamat ved at enzymet glutamat dekarboksylase (forkortet GAD) fjerner en karboksylsyregruppe fra glutamat. Bare nerveceller som har enzymet GAD er i stand til å danne GABA.
I mange GABA-produserende nerveceller er GABA til stede i hele nervecellen. GABA som ligger i nerveender blir tatt opp i små blærer inne i nerveendene (synaptiske vesikler), som kan fungere som signalstoff.
Når nervecellen med sitt akson aktiveres (depolariseres), tømmer én eller flere synaptiske vesikler GABA-innholdet sitt ut i en synapsespalte. Her vil GABA binde spesielle mottakerproteiner (GABA-reseptorer). Etter hvert fjernes GABA fra synapsespalten opptak til nerveceller eller astrocytter. Dette bidrar til å skru av signalet og unngå vedvarende hemming av nervecellen.
GABA brytes deretter ned av enzymet GABA-transaminase, som fjerner aminogruppen fra GABA. Dette kan bli omdannet til suksinat, som inngår i energiproduksjonen i sitronsyresyklusen, eller bli omdannet til glutamin, som kan transporteres tilbake til nerveceller og brukes i ny syntese av glutamat og GABA.
GABA-reseptorer finnes i kontaktpunkter (synapser) mellom nerveceller. De kan sitte på nerveendene som sender et signal (presynaptisk) eller, enda vanligere, på nervecellene som mottar et signal (postsynaptisk). Det finnes to typer GABA-reseptorer: GABAA-reseptorer og GABAB-reseptorer.
GABAA-reseptorene sitter hovedsakelig postsynaptisk og er ionekanaler. Når GABA binder seg til GABAA-reseptoren, åpner en kanal seg i cellemembranen og slipper vanligvis klor-ioner (Cl–) inn i nervecellen. Dette fører da vanligvis til såkalt hyperpolarisering, og vil dermed virke hemmende (inhibitorisk) på nervecellens elektriske aktivitet. En rekke legemidler som brukes i behandlingen av epilepsi og innsovningsvansker binder forskjellige steder på GABAA-reseptoren.
GABAB-reseptorer er såkalte G-protein-koblede reseptorer, og kan finnes både postsynaptisk og presynaptisk. Aktivering fører til åpning av kalium-ionekanaler, lukking av kalsium-ionekanaler og hemming av enzymet adenylylsyklase som lager syklisk AMP (cAMP). Alle disse virkningene hemmer nervecellens aktivitet.
Det er relativt sjelden at det er unormal GABA-signalering i hjernen eller ellers i kroppen som er en direkte hovedårsak til sykdom.
Stiv person-syndrom er en sjelden tilstand som innebærer at musklene i kroppen (eller en del av kroppen) blir svært stramme og stive. Syndromet er en autoimmun tilstand og skyldes oftest at det dannes antistoffer mot enzymet som lager GABA: glutamat dekarboksylase (GAD). Disse antistoffene er til stede inne i sentralnervesystemet. Antakelig fører de til at det dannes for lite GABA i ryggmargen slik at nervecellene som aktiverer musklene (motornevronene) ikke blir hemmet på normal måte, men overaktiverer musklene, som så blir for stramme. Behandlingen er diazepam, som øker virkningen av GABA på GABA-reseptorer.
Antistoffer mot GAD kan også ses ved diabetes type 1, fordi GAD også er normalt til stede i insulinproduserende celler i bukspyttkjertelen (Langerhans' øyer), der GABA også har funksjoner i forbindelse med signalering. Mange pasienter med stiv person-syndrom har derfor også diabetes type 1.
Noen kvinner med epilepsi opplever at tendensen til å få epileptiske anfall forandrer seg gjennom menstruasjonssyklus. Noen har en økt anfallstendens forut for menstruasjon, andre kan ha det rundt tidspunktet for eggløsning. Dette fenomenet (katamenial epilepsi) henger antakelig sammen med endringer i produksjonen av østrogen og progesteron gjennom menstruasjonssyklus og hvordan disse hormonene påvirker GABAA-reseptoren.
Det er en rekke tilstander der GABA-signaleringen ikke er hovedårsaken til sykdom, men der modulering av GABA likevel kan ha stor effekt. Slike GABA-modulerende legemidler som påvirker GABA-signaleringen, brukes relativt hyppig.
Flere epilepsimedisiner påvirker GABA-signaleringen. Benzodiazepiner forsterker virkningen av GABAA-reseptorer ved å binde seg til et eget sted (et sete) på reseptoren. Dermed er benzodiazepiner såkalte positive allosteriske modulatorer for GABAA-reseptorer. Noen benzodiazepiner (klonazepam, klobazam) brukes til langvarig, forebyggende behandling av epilepsi, mens andre (midazolam, diazepam) kan brukes til å stoppe et epileptisk anfall som ikke går over av seg selv.
Fenobarbital er en av de eldste epilepsimedisinene. Den aktiverer GABAA-reseptoren ved å binde seg til et annet sete enn benzodiazepinene. Mens benzodiazepiner øker klor-ionekanalens åpningsfrekvens, øker fenobarbital også kanalens åpningstid.
Valproat har mange virkningsmekanismer; én av dem er å hemme nedbrytningen av GABA via enzymet GABA-transaminase. Når dette enzymet hemmes, blir konsentrasjonen av GABA høyere i nerveendene, det tas opp mer GABA i de synaptiske vesiklene, og det slippes ut mer GABA i synapsespaltene.
Noen narkosemidler, slik som propofol, virker ved å binde seg til – og aktivere – GABAA-reseptoren. Ofte brukes benzodiazepiner som innledning til narkosen som et beroligende middel.
Ved angsttilstander har benzodiazepiner vært mye brukt tidligere fordi de virker beroligende, men på grunn av tilvenningsfaren og misbrukspotensialet har man i stor grad gått bort fra å behandle angst med disse medikamentene.
Katatoni er et syndrom som omfatter nedsatt bevegelse, noen ganger tilstivning i én positur. Samtidig slutter pasienten å snakke og spise. Katatoni kan ses ved medisinske, nevrologiske og psykiske sykdommer. Den kan ledsages av feber, svetting og høyt blodtrykk. Benzodiazepiner har ofte svært god virkning på katatoni.
Ved spastisitet, altså ved muskelstramhet som skyldes skade i hjerne eller ryggmarg, har baklofen vist god virkning. Baklofen virker på GABAB-reseptorer i ryggmargen og demper stimuleringen av nervecellene (motonevronene) som aktiverer musklene.
Kommentarer
Kommentarer til artikkelen blir synlig for alle. Ikke skriv inn sensitive opplysninger, for eksempel helseopplysninger. Fagansvarlig eller redaktør svarer når de kan. Det kan ta tid før du får svar.
Du må være logget inn for å kommentere.