immunterapi

Ved immunisering opnås en specifik immunitet. Der er principielt to forskellige typer, passiv og aktiv immunisering.

Passiv immunisering opnås ved behandling med normalt, humant immunglobulin, oftest IgG-antistoffer oprenset fra blod fra et stort antal raske donorer. Da IgG nedbrydes langsomt, kan denne behandlingsform anvendes ved antistofmangelsygdomme og ved infektionssygdomme, der udvikles for hurtigt til, at individets immunsystem kan nå at danne tilstrækkelige mængder specifikt antistof mod den indtrængende organisme eller mod dens giftstoffer. Det er en betingelse, at donorernes blod indeholder specifikke antistoffer, fordi de tidligere har været smittet med den pågældende organisme, eller fordi de er aktivt immuniserede ved en forudgående vaccination. Princippet benyttes især ved forebyggelse af smitsomme sygdomme, fx leverbetændelse af type A. Under infektionssygdomme producerer immunsystemet store mængder IgG rettet mod inficerende mikroorganismer og deres produkter. Ved at tappe donorer i ugerne efter en sådan sygdom har man ligeledes fremstillet lægemidler, der kan anvendes ved forebyggelse og/eller behandling af stivkrampe, hundegalskab og leverbetændelse af type B.

Ved aktiv immunisering opbygges et arsenal af både antistoffer og T- og B-lymfocytter, der kan reagere specifikt over for bestemte antigener. Dette er mekanismen ved vaccination, som baseres på påvirkning med antigener fra en mikroorganisme eller dens produkter. Vaccination behøver ofte ikke at udføres med levende og derfor potentielt infektiøse organismer. Dræbte mikroorganismer eller mikroorganismer, der er inaktiverede på forskellige måder, kan give en effektiv immunisering, således at immunsystemet vil kunne genkende antigenerne også på de levende organismer ved en evt. senere infektion. Vaccinationer udføres oftest gentagne gange med stigende intervaller, idet dette bidrager til udviklingen af forstærkede sekundære immunreaktioner. I enkelte tilfælde anvendes afsvækkede mikroorganismer, der nok kan formere sig, men ikke giver anledning til sygdom. Her kan det være tilstrækkeligt med en enkelt vaccination, da immunsystemet stimuleres over længere tid, nemlig så længe mikroorganismen kan modstå individets stadig stigende specifikke immunitet. Princippet kendes fra poliovaccination med indgivelse gennem munden af afsvækket virus.

Hæmning af immunfunktioner har længe været det primære mål ved behandling af mange betændelsessygdomme, autoimmunsygdomme og truende eller igangværende afstødning af transplanterede organer. Hæmningen kan ske ved fysisk at fjerne eller nedsætte antallet af immunsystemets komponenter. Antallet af lymfocytter kan således nedsættes ved ødelæggelse af disses forstadier ved bestråling af knoglemarv, operativ fjernelse af den lymfocytholdige milt eller thymus, behandling med celledræbende lægemidler eller indgivelse af komplementaktiverende og derfor toksiske, monoklonale antistoffer rettet mod lymfocytter. Lymfocytter og andre leukocytter kan også fjernes ved maskinel blodbehandling uden for organismen, hvorefter det rensede blod gives tilbage til patienten. En mere specifik fjernelse af lymfocytter kan opnås med antistoffer mod overflademolekyler på undergrupper af lymfocytter. Antistoffer og cytokiner kan fjernes ved plasmaferese, dvs. en særlig filtration af blodet.

Immunundertrykkelse sker oftest ved en nedsættelse af immunsystemets funktioner ved brug af lægemidler. Hyppigst anvendt er binyrebarkhormon. Desuden anvendes ciclosporin, der overvejende undertrykker funktionen af T-lymfocytter; midlet anvendes især for at hindre immunsystemet i at afstøde transplanterede organer.

De fleste immunmodulerende lægemidler er fundet tilfældigt, ofte i forbindelse med deres anvendelse ved andre sygdomme. I de seneste år har man i stigende grad, takket være udviklingen af genteknologi, været i stand til at fremstille lægemidler (biologiske lægemidler) til mere præcis og i enkelte tilfælde også antigenspecifik immunterapi. Det har således vist sig muligt at fremstille nogle af immunsystemets egne produkter, fx cytokiner, herunder interleukiner og interferoner, samt vækstfaktorer, ved genteknologiske metoder, og anvendelse af disse i form af immunstimulation har allerede fået praktisk betydning. Genteknologisk producerede antistoffer mod enkeltkomponenter i immunsystemet har også fået stor betydning, både som immunmodulerende og betændelseshæmmende medikamenter. Det gælder især antistofkonstruktioner rettet mod tumornekrosefaktorer (TNF); de anvendes primært til behandling af svære tilfælde af kronisk leddegigt og kronisk tarmbetændelse. Endelig forventes genterapi i forskellige udformninger også at få betydning som immunterapi.

Aktiverende immunterapi anvendes også i forbindelse med kræftbehandling og er blevet meget udbredt i det sidste årti. Her benyttes særligt såkaldte check-point hæmmere, som blokerer for molekylære check-points, der normalt regulerer aktiveringen af T-celler. Blandt andet anvendes antistoffer, der blokerer interaktionen imellem CTLA-4 og dennes ligander CD80/CD86 eller imellem PD-1 og dennes ligander PD-L1/PD-L2.

CD80 og CD86 er co-stimulatoriske ligander, der findes på overfladen af blandt andet aktiverede dendritiske celler og som leverer aktiverende signaler til T-celler via disses receptor CD28. CTLA-4, som kan opreguleres på T-cellerne selv, og også findes på specialiserede regulatoriske T-celler (Tregs), kan dog gå ind og udkonkurrere bindingen imellem CD28 og CD80/CD86, idet CTLA-4 har højere affinitet for liganderne. Dette er et normalt led i regulering af T-cellers aktivitet i kroppen, men i forbindelse med kræftsygdom kan denne mekanisme forhindre tilstrækkelig aktivering af immunforsvaret overfor kræftcellerne. Ved at blokere CTLA-4 med anti-CTLA4 antistoffer kan denne mekanisme slukkes, hvorved T-cellerne på ny kan blive aktiverede.

PD-L1 og PD-L2 er ligander, der findes på kroppens egne celler, og særligt PD-L1 spiller en vigtig rolle i at beskytte dem imod aktiverede T-celler, idet T-cellerne udtrykker den regulatoriske receptor PD-1. Kræftceller opregulerer dog ofte PD-L1, hvorved de kan lukke ned for de aktiverede T-celler, så T-cellerne ikke angriber kræftcellerne. Ved behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 kan denne interaktion blokeres, så kræftcellerne ikke kan lukke ned for T-cellerne.

Ulempen ved disse behandlinger er, at de ofte giver anledning til uønskede immunmedierede reaktioner, der ligner dem man ser hos patienter med autoimmunitet. Disse kan dog ofte kontrolleres ved at stoppe behandlingen i en periode og anvende immundæmpende terapi, omend dette også regulerer effekten af behandlingen overfor kræften.

De to forskere James P. Allison og Tasuku Honjo blev i 2018 tildelt Nobelprisen i Fysiologi eller Medicin for deres opdagelser, der muliggjorde kræftbehandling netop gennem hæmning af immunforsvarets negative regulatoriske mekanismer. James P. Allison var den første, der påviste, at blokering af CTLA-4 kunne forstærke T-cellernes aktivitet overfor kræft. Tasuku Honjo opdagede PD-1 og bidrog til at klarlægge receptorens hæmmende funktion, hvilket senere førte til udviklingen af PD-1-baseret kræftimmunterapi.

• immunforsvaret
• immunterapi – kræft