GLP-1

Når forstadiet produceres i alfacellerne i bugspytkirtlens Langerhanske øer udspaltes glukagon-molekylet, medens GLP-1 og -2 forbliver samlet i et stort, inaktivt fragment. Produceres forstadiet derimod i L-cellerne i tarmen, udspaltes både GLP-1 og GLP-2, mens glukagon forbliver i et større, inaktivt fragment af forstadiet på 69 aminosyrer, kaldet glicentin. De tre hormoner har vidt forskellige aktiviteter og bindes til hver sin specifikke receptor i målorganerne.

Stimulation af receptoren fører til øget dannelse af det intracellulære signalstof cyklisk AMP (cAMP), som via virkningen på enzymet proteinkinase A, forøger allerede glukose-stimuleret insulinsekretion, men uden glukosestimulering. GLP-1 stimulerer således kun insulin-sekretionen ved tilstedeværelse af normale mængder glukose og kan derfor ikke umiddelbart fremkalde lavt blodsukker (hypoglykæmi).

GLP-1 hæmmer også sekretionen af glukagon formentlig gennem en virkning på udskillesen af somatostatin i øerne, hvor GLP-1-receptoren også er udtrykt på D-cellerne, men i ringere grad på alfacellerne. Ved også at hæmme sekretionen af glukagon får GLP-1 en dobbelt virkning på reguleringen af blodsukkeret.

Som nævnt udtrykkes receptoren også på sensoriske nerveceller i tarmen, som står i forbindelse med centralnervesystemet og i specielle regioner i centralnervesystemet, som er uden blod-hjernebarriere (de cirkumventrikulære organer). Herigennem kan hormonet regulere appetit og fødeindtagelse, men også funktioner i mave-tarm-kanalen, som er styret af parasympatiske nerver, især nervus vagus. Herved hæmmes motorik i det meste af mave-tarm-kanalen, ikke mindst mavesækkens tømningshastighed, endvidere både mavesækkens udskillelse af syre og bugspyt.

Den vigtigste fysiologiske funktion af GLP-1 er således at fungere som et signal fra den nederste del af tyndtarmen om føderigelighed med det formål at begrænse yderligere fødeindtagelse og fordøjelse. Herved kommer fødeindtagelsen til at svare til fordøjelseskapaciteten i mave-tarm-kanalen. Ved stimulering af insulinsekretionen sikres det, at allerede fra mave-tarm-kanalen optagne næringsstoffer kan deponeres i de dertil beregnede væv (lever, fedtvæv, muskelvæv).

GLP-1 receptoren er også udtrykt på lymfocytter i tarmslimhinden, og det kan tænkes, at GLP-1 frigjort i forbindelse med måltidsindtagelse kan aktivere disse lymfocytter og derigennem aktivere immunsystemet. Anti-inflammatoriske virkninger (betændelseshæmmende) er muligvis blandt de vigtigste virkninger af GLP-1-analogerne.

Intravenøse infusioner af GLP-1 viste sig at kunne normalisere blodsukkeret hos personer med type 2-diabetes selv ved svær type 2-diabetes. Endvidere kunne det vises, at konstant indgift (ved hjælp af insulinpumper ikke indeholdende insulin, men GLP-1) over 6 uger havde fremragende virkning på blodsukker og endda fremkaldte et vægttab. Hormonet kunne dog ikke umiddelbart anvendes i klinikken på grund af den korte overlevelsestid i cirkulationen med en halveringstid på 2 min. Højere doser var ikke en mulighed, fordi der herved opstod bivirkninger som kvalme og opkastninger.

Som nævnt skyldes den korte overlevelsestid enzymet DPP-4, som inaktiverer hormonet, og det viste sig da også, at ved at bruge hæmmere af DPP-4 kunne overlevelsen af GLP-1 (og GIP) forlænges, og der kunne opnås en betydeligt forbedret glukosekontrol. Snart blev hæmmere af DPP-4 udviklet til klinisk brug og blev efterhånden brugt af millioner af personer med type 2-diabetes verden over, fx sitagliptin (Januvia®). DPP-4-hæmmerne udmærker sig bl.a. ved deres godartede bivirkningsprofil.

En anden måde hvorpå GLP-1-molekylet kunne udnyttes ville være at stabilisere molekylet over for enzymerne. Dette kunne opnås med en udskiftning af aminosyre nummer 2. Men nu viste den store optagelse og destruktion af GLP-1 i nyrerne sig som endnu et problem og overlevelsen for de stabiliserede analoger øgedes kun fra 2 til 5 minutter. Medicinalfabrikken Novo Nordisk løste problemet ved – i lighed med deres forlængelse af insulinmolekylernes levetid – at hæfte en fedtsyre på molekylet, som derved i cirkulationen ville bindes til et cirkulerende proteinstof (albumin), hvorved ikke alene enzymernes angreb, men også eliminationen i nyrerne, kunne bremses.

Det herved fremkomne stof, liraglutid, som har en halveringstid på 12 timer og blot kræver en enkelt daglig injektion, viste sig snart at repræsentere en klar forbedring i forhold til eksisterende diabetesmedicin. Det blev godkendt til diabetesbehandling i 2009/10. Et tilfældigt fundet stof (exendin-4, exenatide), som blev isoleret fra spyttet i en øgle fra Arizona, viste sig at bindes til GLP-1-receptoren og at have samme effekter som GLP-1, men det var stabilt overfor DPP-4 og blev elimineret langsommere i nyrerne. Dette stof blev godkendt til diabetesbehandling allerede i 2005, men skal gives 2-3 gange daglig som injektion.

De tilgængelige stoffer havde en pæn virkning på blodsukkeret og sænker også legemsvægten med nogle kilo, nok til at have gunstige virkninger på stofskiftet, men ikke tilstrækkeligt for personer med betydelig overvægt. På Novo Nordisk undersøgtes, om langsomt forøgede doser (for at undgå bivirkninger) ville have større virkninger, og man kunne med en dosis på 3 mg opnå vægttab på 7-8 % af legemsvægten, en klar forbedring. Med denne dosis blev liraglutid godkendt til fedmebehandling i USA og Europa og markedsført under navnet Saxenda®.

Dette blev begyndelsen til fedmebehandling med GLP-1-receptor-agonister. Den konkurrerende medicinalvirksomhed Eli Lilly i USA fandt også løsninger til at forlænge virkningen af GLP-1-receptor agonisterne. I samarbejde med firmaet Amylin Pharmaceuticals udvikledes en formulering, der tillod langsom absorption af exenatid fra injektionsstedet. En anden løsning var på forhånd at fastkoble GLP-1-molekylet til et relativt stort molekyle (en del af et antistof). Herved kunne man undgå elimination i nyren, og resultatet heraf (dulaglutide) viste sig effektivt ved ugentlige injektioner.

Behandlingen af diabetes med de ugentlig agonister var fortsat god, og der sås også et beskedent vægttab på op til 4-5 kg. På Novo Nordisk lykkedes det også at udvikle en ugentlig GLP-1-analog, bl.a. ved hjælp af en forbedret fedtkæde, Stoffet fik navnet semaglutide. Dette stof havde i en dosering på 1 mg, solgt som Ozempic®, en forbedret effekt på både diabetesregulering og vægttab, som nu nåede op på 7-8 %, også hos personer med overvægt, men uden diabetes. Efter yderligere optimeringsforsøg, herunder endnu langsommere øgning af dosering, såkaldt optitrering, som nu kunne vare op til 20 uger blev det vist, at en dosis på 2,4 mg kunne fremkalde vægttab i størrrelsesordnen 15-20 %. Denne dosis blev godkendt til fedmebehandling og sælges under navnet Wegovy®. For første gang kunne svær overvægt for alvor behandles.

Efterfølgende forsøg viste desuden, at udover en forbedring af glukosestofskiftet blev risikoen for udvikling af hjerte-kar-sygdomme hos overvægtige personer nedsat med 20 %. Endvidere var behandlingen effektiv i op til 4 år, og der sås også nedsat risiko for udvikling eller forværring af diabetisk nyresygdom og demensudvikling. Det er disse effekter, der har gjort GLP-1-receptor agonisterne så eftertragtede, som de er i dag. Hos Eli Lilly udvikledes en ny type stof, en dobbelt agonist (tirzepatide, solgt under navnet Mounjaro®), som både har virkning på GLP-1-receptoren og på GIP-receptoren. I de anvendte doser har dette stof endnu større virkninger på både diabetes og overvægt end semaglutid.

Yderligere stoffer fortrinsvis baseret på GLP-1s struktur er under udvikling hos medicinalvirksomheder overalt på kloden, og fremtiden vil utvivlsomt frembringe yderligere effektive lægemidler. De omtalte stoffer skal alle gives som injektioner, men der findes nu også GLP-1RA, som kan tages som tablet, Således findes semaglutide som tablet under navnet Rybelsus®, og også mindre komplicerede, men effektive stoffer er under udvikling.